施毅教授：第六版诊疗方案十大变化的背后思考
解放军东部战区总医院呼吸与危重症医学科的主任医师施毅教授是「问药师」的老朋友，我曾邀请他在【问药师药学院】给学员们讲过抗菌药物临床应用的课程，广受学员好评。
针对卫健委最新发布的第六版诊疗指南，施毅教授今天写出了自己的解读和思考，读后很受益，分享给大家。
尤其推荐大家认真阅读施毅教授有关抗病毒药物和激素使用的思考，我特别认同他的思考。
—— 冀连梅药师
施毅教授《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第六版与第四、五版比较，在基本概念方面没有更多的变动，主要集中在临床的诊断和治疗，特别是药物治疗、随访观察的细化上。1. 病毒与疾病名称的变化
第六版与第五版最大的改变之一是将气溶胶纳入可能的传播途径。第六版对流行病学概念再次做了调整：① 传染源依然强调无症状感染者也可能成为传染源；② 传播途径中对接触传播强调密切接触也是主要的传播途径，增加了“密切”二字；③ 首次肯定气溶胶传播的可能性，这一点非常重要，应提高警惕，虽然具体描述有限定语“在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能”；④ 没有提及消化道的传播途径。
第六方案基本没有变化，仅在临床表现中增加了“肌痛”。
第六版增加了两点：① 重型、危重型患者常有炎症因子升高；② 对前段时间核酸检测中存在的问题，特别是标本的留取提出了建议：为提高核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液，实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检。提倡最常用的标本应该是痰，而不是鼻咽拭子。而对重症患者来说，最好的标本是支气管肺泡灌洗液（BALF）。且应该尽快检测。
第六版与第五版最大的改变之二是取消了湖北省与湖北以外省份的区分，回到原来的标准：（1）发病前14天内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；（2）发病前14天内与新型冠状病毒感染者（核酸检测阳性者）有接触史；（3）发病前14天内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或呼吸道症状的患者；（4）聚集性发病。这可能与全国的大力支援，湖北省疫情有所改善有关。对此，大家持有一定保留意见，觉得再坚持原有标准一段时间可能更好，目前还不能大意。还是强调，无论哪一级医院的医生，一定要仔细询问流行病学史，不厌其烦，有可能抓住那蛛丝马迹，识别出疑似的病例。千万注意，病人隐瞒病史不是医生不详细询问流行病史的理由。
第六版与第五版最大的改变之三是取消了湖北省与湖北以外省份诊断标准的区分，回到原来的标准，特别是取消了湖北省专有的临床诊断病例。这可能与各地特别是武汉病毒核酸检测能力大大提高有关，希望能获得更准确的诊断。对这一点大家也持一点保留意见，临床诊断病例标准为湖北省来不及检测核酸的患者提供了及时治疗的策略，对控制疫情极有帮助，虽然检测能力提高了，但武汉之外的地市还有一定差距，也觉得应该再坚持一段时间对控制疫情可能更好。确诊病例诊断标准没有变化，但核酸检测不再强调所检测的标本种类，只要核酸检测阳性即可确诊。
第六版与第五版最大的改变之四是对重型标准做了调整：① 对高海拔地区低氧血症的氧合指数给出了诊断标准；② 最重要的是增加了大家一直呼吁的影像学诊断标准，即“肺部影像学显示24～48小时内病灶明显进展>50%者按重型管理”，这既是中国社区获得性肺炎（CAP）诊治指南中重症肺炎的诊断标准之一，也是临床公认的重症特点之一，尤其是病毒性肺炎。这对病情严重程度的判断将有极大的帮助。其实，下列情况作为重症管理也是合理的：高龄（60岁以上）、肺部影像学进展迅速、有严重慢性基础疾病、免疫抑制人群。
第六版与第五版最大的改变之五是鉴别诊断，按照轻型表现、肺炎分别提出一些疾病要做鉴别诊断。这是针对当前大疫情状态下，人们的诊断思维发生了偏移，现在是只要得了肺炎就是新冠肺炎，就像2003年“非典”流行期间，只要得了肺炎就是SARS肺炎一样，其他冬季常见的各种感染性肺炎都“不见”了。大疫情下提高警惕是必要的，但不能以偏概全，没有了正常的临床诊断思维。新方案提出：新型冠状病毒感染轻型表现需与其它病毒引起的上呼吸道感染相鉴别；新型冠状病毒肺炎主要与其他常见呼吸道病毒感染的肺炎，以及肺炎支原体感染鉴别。强调“对疑似病例要尽可能采取包括快速抗原检测和多重PCR核酸检测等方法，对常见呼吸道病原体进行检测”，不要忘记冬季常见呼吸道病原体引起的肺炎，小心诊断，仔细鉴别，正确治疗。
第六版与第五版最大的改变之六是取消了湖北省与湖北以外省份病例报告的区分，但强调了疑似病例应即进行单人间隔离治疗，不能混住。同时删除了疑似病例排除标准：“疑似病例连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间至少间隔1天），方可排除”。这一点大家也有争议，去除了排除标准，那临床怎么办呢？个人意见，一是靠两次病毒核酸检测阴性排除是有风险的，不能完全依赖核酸检测；二是希望大家注重鉴别诊断，必须结合临床综合评估是否可以排除疑似病例诊断。
第六版与第五版最大的改变之七是细化了抗病毒治疗的方案：① 不再强调目前没有确认有效的抗病毒治疗方法；② 增加了推荐的药物，除干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林外，增加了磷酸氯喹、阿比多尔，并提出联合治疗的方案；③ 给出了疗程，通常不超过10天；④ 提出注意事项：在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效；不建议同时应用3种及以上抗病毒药物；出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。这一部分的修改非常重要，主要针对目前由于方案所说“无有效抗病毒治疗药物”可用，而导致的滥用“抗病毒药物”的现象。目前的临床实际情况是，由于没有有效的抗病毒药物，反而导致临床实践中广泛使用各种各样未经证实疗效的“抗病毒药物”，以及没有理由的多种抗病毒药物联合治疗。笔者已经在临床实践中见到一个患者同时应用干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、连花清瘟等中药联合治疗，先别说疗效如何，就是不良反应都有可能使病情加重。第六版不再提没有有效的抗病毒治疗方案，又增加推荐了可使用的药物供临床选择，以及联合治疗的方案，并强调了注意事项和疗程，使临床医生更容易操作，并仔细斟酌与平衡疗效与安全性之间的关系。但依然需要提示广大医生，目前仍然没有经过严格的随机对照临床试验（RCT）证实疗效的抗病毒药物，所推荐的药物仍需谨慎使用。还需注意，不要方案推荐几种药物，就联合应用所有的推荐药物，防止滥用联合治疗。
糖皮质激素的作用一直存在争议。目前WHO指南仍然建议除非特殊原因，应避免常规使用皮质类固醇。第六版与第五版最大的改变之八是给出了更为具体的一些应用指征：对氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速，机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3～5日）使用糖皮质激素，剂量没有变化。糖皮质激素究竟疗效如何？其不良反应会有多大？国内学术界依然持有不同意见。WHO之所以不推荐应用，是认为糖皮质激素的缺陷太多：缺血性坏死，精神病，糖尿病，病毒清除延迟，增加死亡风险，增加继发性感染风险。中国专家的意见相差甚远：有坚持始终不用的，他们注重循证医学证据，应用有害无益；而多数慎重使用，主要是临床一线医生，认为早期应用确有帮助；仅少数普遍使用：不能严格掌握应用指征。近期国内不同专业的专家分别制定了激素的应用建议，可供大家参考。首先是国家卫生健康委新发布的《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》，对糖皮质激素的推荐为：目前没有循证医学证据，支持应用糖皮质激素改善新冠肺炎重型预后，不推荐常规使用糖皮质激素。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，可考虑使用甲泼尼龙40 mg，q12h，共5天方案予以短期治疗，使用前应分析患者有无激素使用禁忌证。其次是《中华结核和呼吸杂志》刊登的《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》，推荐用法为：慎用，给出了4个适应证（成人；确诊新冠肺炎者；病程10天以内且影像学快速进展；呼吸衰竭），以及7个慎用情况，剂量为40～80 mg/d ╳ 6天。最后是《重症新型冠状病毒感染肺炎诊疗与管理共识》，由武汉同济，北京协和，中日友好，北大一院、三院、人民、北京医院等专家制定，推荐用法为：普通型：40 mg/d ╳ 5天；重型：40～80 mg/d ╳ 7～10天；危重型80～160 mg/d ╳ 7～10天。归纳起来，总体建议是不排除激素的使用，但要慎重，尽量在早期、重症患者使用，中等剂量，短疗程。个人见解，同意多数专家的意见，轻中症患者通常不需要使用，主要早期应用于重症患者。有专家提出，激素应用于机体炎症反应过度激活（所谓“炎症风暴”）状态的患者，但如何掌握？观点不一。个人提出一点参考意见，以供参考，即符合下列条件时：高热持续不退，氧合指标进行性恶化；影像学病灶进展迅速；淋巴细胞绝对值不断下降；白细胞介素-6（IL-6）明显升高；是否恰当，请大家批评指正。总体而言，激素应用的原则是个体化治疗，即在恰当的时机（病程10天以内），给予合适的患者（重型与危重型），应用合适的剂量（40mg-160mg/d的中等剂量）和较短的疗程（5-10天）。
主要涉及机械通气治疗等的应用，第六版没有明显变化，但强调了康复者血浆治疗，单独列出：适用于病情进展较快、重型和危重型患者。用法用量参考《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案（试行第一版）》。其他治疗措施中增加了除连续肾脏替代疗法（CRRT）外的一些专用技术：有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术。
第六版与第五版最大的改变之九是提出了解除隔离和出院后的注意事项。解除隔离的标准没有变化：体温正常3天以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显吸收好转；连续两次呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔1天）。满足以上条件者，可解除隔离出院。出院后注意事项：① 定点医院要做好与患者居住地基层医疗机构间的联系，共享病历资料，及时将出院患者信息推送至患者辖区或居住地居委会和基层医疗卫生机构；② 患者出院后，因恢复期免疫功能低下，有感染其他病原体风险，建议应继续进行14天自我健康状况监测，佩戴口罩，有条件的居住在通风良好的单人房间，减少与家人的近距离密切接触，分餐饮食，做好手卫生，避免外出活动；③ 建议在出院后第2周、第4周到医院随访、复诊。这一点解除了目前临床实际工作中的顾虑，因为临床实际工作中存在两次核酸检测阴性后再次出现阳性的病例，所以担心按原有方案出院是否会再次阳性而传染他人的可能，实际操作中多数医院都是出院后继续居家隔离2周。此次修订方案明确提出了出院后应继续进行14天的居家隔离，临床有据可依，可以更好地管控疫情。
第六版与第五版最大的改变之十是中医治疗增加了很多内容，本病属于中医疫病范畴，病因为感受疫戾之气，病位在肺，基本病机特点为“湿、热、毒、瘀”；各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况，进行辨证论治，具体可参照第六版诊疗方案。随着疫情出现向好发展的趋势，给了大家极大的鼓舞，全民协力，我们一定能够战胜新冠病毒肺炎疫情。但还是得提醒大家，我们还远远没有完全控制疫情，要防治疫情“反弹”，还得仔细认真地预防、诊断和治疗新冠病毒肺炎，检测手段还需要开发和提高，治疗方法特别是抗病毒药物的疗效还有于待探索。希望第六版国家建卫健委新冠肺炎诊疗方案能够更好地指引大家的诊治，并不断完善，争取早日获得抗疫战斗的彻底胜利。
（本文转载自《中国医学论坛报》）